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Le contr le de l quilibre prolif ration diff renciation des cellules souches prog niteurs est essentiel au d veloppement et l hom ostasie du syst me nerveux Une d r gulation de cet quilibre provoque des d fauts d veloppementaux ou des cancers D crypter les m canismes contr lant le choix du destin des cellules souches est donc d une importance majeure en recherche fondamentale et peut ouvrir de nouvelles perspectives pour le diagnostic et l innovation th rapeutique Des tudes montrent que la dur e du cycle cellulaire influence le choix d un prog niteur de rester en prolif ration ou se diff rencier Nous tudions le r le d un r gulateur du cycle cellulaire CDC25B dans ce processus Nous avons montr que CDC25B contr le la dur e de la phase G2 des prog niteurs neuraux et influence le choix du destin de ces prog niteurs dans le syst me nerveux vert br L objectif de ma th se tait d tudier le r le de la dur e de la phase G2 et d identifier les m canismes mol culaires recrut s en aval de CDC25B pour le choix du destin des prog niteurs dans des mod les in vivo embryon de poulet et souris et un mod le ex vivo organo des c r braux humains Au travers de mes travaux de th se j ai montr que la dur e de la phase G2 d un prog niteur neural influence le destin des cellules filles apr s la mitose Des donn es pr liminaires produites sur organo des c r braux humains sugg rent que l importance de la dur e de la phase G2 pour la r gulation du destin des prog niteurs neuraux est conserv e chez l Humain D autre part la r alisation d un crible par RNA-Seq m a permis d identifier les g nes recrut s en aval de CDC25B dans le tube neural en d veloppement Parmi les 233 g nes cibles identifi s 22 ARNm codants des prot ines ribosomiques sont surrepr sent s en aval d une surexpression de CDC25B L analyse par ontologie m a permis de r v ler que les processus biologiques les plus repr sent s dans cet ensemble de g nes cibles sont la traduction et la biogen se des ribosomes Les liens entre biogen se des ribosomes modulation de la machinerie traductionnelle et r gulation du destin cellulaire ont t bien tablis dans diff rents mod les exp rimentaux De plus des d fauts d expression de prot ines ribosomiques sont associ s des microc phalies chez l humain J ai donc pos l hypoth se que CDC25B pourrait favoriser la diff renciation des cellules souches neurales en induisant un r arrangement qualitatif et ou quantitatif des complexes ribosomiques permettant de synth tiser de nouvelles prot ines n cessaires au changement de destin Par diff rentes approches compl mentaires modulation de la dur e de la phase G2 perte de fonction de CDC25B j ai pu montrer qu un changement du destin des prog niteurs neuraux est concomitant avec une modulation de la biogen se des ribosomes et de la quantit de ribosomes en cours de traduction De plus la comparaison de tubes neuraux diff rents stades de d veloppement sugg re qu une augmentation de la quantit de ribosomes en cours de traduction accompagne la maturation et la restriction des prog niteurs neuraux vers un destin neuronal Mes travaux de th se ont donc permis d aller plus loin dans la compr hension de l importance de la machinerie du cycle cellulaire dans la r gulation du destin des prog niteurs neuraux au cours de la neurogen se pr coce des vert br s Ces travaux me permettent de proposer que CDC25B en modulant la dynamique du cycle cellulaire et le traductome des prog niteurs neuraux chaque nouveau cycle favoriserait la production neuronale en restreignant peu peu les cellules vers un destin neurog nique Pour valider ce mod le il sera important par la suite de d terminer le lien causal entre modulation de la biogen se des ribosomes traduction et destin neuronal

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Importance de la dynamique de la phase G2 et mécanismes moléculaires recrutés en aval de CDC25B dans le contrôle de la n...

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