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La thrombolyse par l activateur tissulaire du plasminog ne recombinant rt-PA est actuellement le seul traitement pharmacologique approuv dans la prise en charge des accidents vasculaires c r braux d origine isch mique Cependant sa fen tre th rapeutique troite 4h30 et ses nombreuses contre-indications limitent son utilisation De plus le rt-PA pr sente une toxicit vasculaire l origine de transformations h morragiques TH responsables du d c s pr coce des patients Notre quipe a retrouv dans des mod les d isch mie c r brale r alis s chez la souris des TH spontan es qui sont aggrav es par le rt-PA et a montr l implication de la poly ADP-ribose polym rase PARP dans ces effets Dans ce contexte l objectif de mon travail a t de pr ciser les m canismes impliqu s dans la toxicit vasculaire du rt-PA et plus particuli rement au niveau endoth lial je me suis ainsi int ress e deux entit s les microv sicules endoth liales MVE qui sont des marqueurs particuli rement novateurs de la dysfonction endoth liale et l alarmine HMGB1 High Mobility Group Box 1 Nous avons montr in vitro sur une lign e de cellules endoth liales c r brales murines bEnd 3 par cytom trie en flux que le rt-PA la concentration de 40 g ml entra ne via la plasmine une lib ration importante de microv sicules endoth liales Nous avons galement mis en vidence l implication de la PARP et de la voie des p38 MAPK dans cette production de MVE En ce qui concerne HMGB1 nos r sultats montrent que le rt-PA n induit pas sa s cr tion par les cellules bEnd 3 mais modifie son tat de solubilit Apr s rt-PA en effet HMGB1 dispara t de la fraction contenant les prot ines solubles du cytoplasme et du noyau et se retrouve dans une fraction qui contient les prot ines insolubles du noyau telles que les histones ce qui sugg re que HMGB1 est alors tr s fortement li e la chromatine Par ailleurs nous avons mis en vidence in vivo dans un mod le d isch mie c r brale endovasculaire transitoire chez la souris des taux plasmatiques lev s de HMGB1 apr s isch mie taux qui ne sont pas augment s par le traitement par le rt-PA En conclusion l ensemble de ces travaux a mis en vidence une production plasmine d pendante de MVE par le rt-PA qui pourrait tre impliqu e dans ses effets d l t res au niveau endoth lial et vasculaire D autre part les cons quences du changement de la localisation de HMGB1 induit par le rt-PA n cessite plus d investigations afin de d terminer son ventuelle implication dans ses effets d l t res Une meilleure compr hension de ces m canismes permettrait d associer au rt-PA des strat gies afin de limiter sa toxicit et d augmenter sa fen tre th rapeutique

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Étude de la toxicité endothéliale de l'activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA) : implication des micro...

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