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Les cellules souches de gliomes CSG une sous-population de cellules tumorales seraient en partie responsables de l chec des traitements des gliomes de par leur r sistance et leur capacit r g n rative Le m canisme alternatif ALT de maintenance des t lom res bas sur la recombinaison homologue et non pas sur la t lom rase est d tect dans environ 30 des gliomes humains sugg rant que des strat gies th rapeutiques sp cifiquement dirig es contre ALT pourraient avoir un int r t th rapeutique Dans ce travail nous avons poursuivi la caract risation du premier exemple de CSG humaines ayant un ph notype ALT les cellules TG20 Nous avons montr que malgr leur tr s fort taux de recombinaison les t lom res de ces cellules continuaient assurer leur fonction de protection des chromosomes Nous avons v rifi que les cellules TG20 conservaient leur capacit g n rer des tumeurs intrac r brales apr s des transplantations s ri es chez les souris immunod prim es tout en gardant un ph notype ALT Ces r sultats confirment la fois les propri t s de cellules souches canc reuses des cellules TG20 et la capacit de ALT assurer la maintenance des t lom res n cessaire l autorenouvellement et au fort taux de prolif ration des CSG in vivo La greffe intrac r brale de cellules TG20 chez des souris immunod prim es repr sente donc un bon mod le d tude pr clinique des gliomes ALT Nous avons ainsi montr qu un traitement pr coce par un ligand des G-quadruplexes t lom riques 360B juste apr s la greffe de cellules TG20 tait capable d inhiber le d veloppement tumoral sugg rant l int r t de l utilisation de ligands des G-quadruplexes pour cibler sp cifiquement les CSG ALT Une tude des profils d expression transcriptomique des cellules TG20 et de plusieurs lign es de CSG humaines exprimant la t lom rase nous a conduit nous int resser aux r les de deux lysine ac tyl transf rases homologues PCAF P300 CBP Associated Factor et GCN5 General Control Nonderepressible 5 dans la r gulation de la recombinaison t lom rique des cellules ALT Nous avons montr que les inhibitions de ces deux prot ines ont des effets oppos s sur le m canisme ALT Nous proposons qu une balance d expression de PCAF et GCN5 r gule la maintenance des t lom res dans les cellules ALT via le contr le du turnover de TRF1 ce qui pourrait constituer la base d une nouvelle strat gie th rapeutique vis- -vis des gliomes ayant un ph notype ALT Glioma stem cells GSC a subpopulation of tumor cells are partly responsible for the failure of treatment of gliomas because of their resistance and regenerative capacity The mechanism of alternative lengthening of telomere ALT based on homologous recombination is detected in approximately 30 of human gliomas Therefore therapeutic strategies directed specifically against ALT may have a therapeutic value In this work we further characterized the first model of human ALT GSC the TG20 cells We showed that despite their very high rate of recombination the telomeres were still capable of fulfilling their protective function of chromosomes We verified that the TG20 cells retained their ability to generate intracerebral tumors after serial transplantations in immunocompromised mice while preserving an ALT phenotype These results confirm the cancer stem properties of TG20 cells and the ability of ALT to ensure telomeres maintenance which is required for the self-renewal and the high proliferation rate of GSC in vivo Intracerebral grafts of TG20 cells in immunocompromised mice represent thus a good preclinical model for studying ALT gliomas We have shown that treatment with a ligand of telomeric G-quadruplexes the 360B at an early stage of TG20 tumor engraftment was able to inhibit tumor growth showing the interest of the use of G-quadruplex ligands to specifically target ALT GSC Transcriptomic profiling of TG20 cells and several other GSC telomerase-positive lines incited us to study the roles of two homologous lysine acetyl transferases PCAF p300 CBP Associated Factor and GCN5 General Control Nonderepressible 5 in the regulation of telomeric recombination in ALT cells We showed that the inhibition of these two proteins has opposite effects on the ALT mechanism We propose that a balance of expression of PCAF and GCN5 regulates the telomere maintenance in ALT cells by controlling the turnover of TRF1 This model could serve for the development of new therapeutic strategies targeting ALT gliomas PARIS5-Bibliotheque electronique 751069902 Sudoc Sudoc France FR

Alternative mechanisms of telomere maintenance in glioma stem-like cells / Les mécanismes ALTernatifs de maintenance des...

Les mécanismes ALTernatifs de maintenance des télomères dans les cellules souches de gliome

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