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Les travaux rapport s dans ce m moire concernent la synth se et la r activit des disilanes en vue de leur application vers la synth se de la 10-silatestost rone Dans un premier temps l int r t potentiel de la cible choisie la 10-silatestost rone a t tay au moyen d exemples de mol cules d int r t biologique pr sentant un atome de silicium issus de la litt rature L objectif de la silasubstitution serait d emp cher la biotransformation de la mol cule en compos aromatique potentiellement canc rig ne Enfin la substitution en position 10 de l atome de carbone quaternaire permet d viter l introduction de substituants suppl mentaires susceptibles d affecter l activit hormonale de la mol cule Dans un second temps nous avons optimis s les outils n cessaires la synth se de la 10-silatestost rone Une nouvelle strat gie pour acc der des disilanes non sym triques a t d velopp e par r action de d ph nylation chlorative Puis l tude de la r action de coupure h t rolytique de la liaison Si-Si de ph nyldisilanes non sym triques par pi geages des silylures ainsi g n r s et par une analyse par RMN H a permis de mettre en vidence une s lectivit en faveur du ph nylsilylure Enfin cette r action a t appliqu e pour acc der des compos s carbonyl s b-silyl s par r action d addition-1 4 de silylcuprolithiens sur des compos s carbonyl s a b- thyl niques tels que le cyclohex necarboxylate de m thyle un mod le simplifi de l ester bicyclique que nous envisageons d utiliser pour apporter la partie C D de la 10-silatestost rone Enfin le troisi me chapitre porte sur la synth se des pr curseurs de la 10-silatestost rone Dans une premi re partie un disilane hautement fonctionnalis le 1-isoprop nyl-1- 3-oxopropyl disilane a pu tre pr par en mettant profit la r action de d ph nylation chlorative Puis la r action ne intramol culaire de cet ald hyde a conduit au 1-m thyl-1-trim thylsilyl-2-m thylid ne-1-silacyclohexan-4-ol pr curseur du cycle A de la 10-silatestost rone ainsi qu au 1 2-dim thyl-2-trim thylsilyl-1-silacyclohexane-1 4-diol issu d un r arrangement hautement diast r os lectif Dans une seconde partie est pr sent e la synth se nantios lective de la partie C D de la 10-silatestost rone par une r action cl de carboxylation de la dic tone d Hajos-Parrish L tape suivante consistera r aliser la coupure s lective du disilane porteur du cycle A et additionner le silylure ainsi g n r sur l ester a b-insatur bicyclique This thesis is devoted to the synthesis and the study of the reactivity of disilanes in order to involve them in the 10-silatesosterone synthesis The first part focuses on the usefulness of 10-silatestosterone by developing some relevant examples from the literature of biologically active molecules containing a silicon atom Thus in the testosterone field the substitution of a carbon atom by a silicon one is supposed to avoid aromatization of the molecule during its biotransformation Moreover the 10 position of the silasubstitution prevents from the introduction of new groups which is known to affect the biological activity of the molecule In the second part the chemical tools for the 10-silatestosterone synthesis are described A new strategy has been developed to obtain non symmetrical disilanes by a chlorinative dephenylation sequence The heterolytic cleavage of the Si-Si bond of non symmetrical phenyldisilanes has been studied by trapping the generated silylanion and by H NMR experiments Selectivity for the phenylsilylanion formation has been established Finally this reaction was fully exploited to access to b-silylated carbonyl compounds after 1 4-addition of silylcuprates on a b-unsaturated carbonyl compounds as methylcyclohexenecarboxylate model of the C D rings of 10-silatesosterone The third part presents the 10-silatestosterone precursors synthesis At First high functionalized 1-isopropenyl-1- 3-oxopropyl disilane has been obtained by using the previously performed chlorinative dephenylation reaction Then intramolecular ene reaction of this aldehyde leads to a mixture of 1-methyl-1-trimethylsilyl-2-methylidene-1-silacyclohexan-4-ol which corresponds to the 10-silatestosterone A ring and 1 2-dimethyl-2-trimethylsilyl-1-silacyclohexane-1 4-diol coming from diastereoselective rearrangement Eventually enantioselective synthesis of 10-silatestosterone C D rings was achieved through a sequence involving a Hajos-Parrish ketone carboxylation key step Further work would consist on a selective cleavage of A ring disilane followed by the 1 4-addition of the generated silylanion on a b-unsaturated bicyclic ester PARIS11-SCD-Bib lectronique 914719901 Sudoc Sudoc France FR

Synthesis and study of the reactivity of disilanes (application to the 10-silatestosterone synthesis) / Synthèse et réac...

Synthèse et réactivité des disilanes (applications vers la synthèse de la 10-silatestostérone)

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