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De grandes variations physiologiques s op rent tout au long du d veloppement de l enfant et touchent toutes les tapes du devenir du m dicament dans l organisme Ces changements physiologiques vont tre l origine de l importante variabilit interindividuelle des param tres pharmacocin tiques chez l enfant Il est donc essentiel de conna tre la pharmacocin tique des diff rentes mol cules administr es ainsi que la variation des param tres associ s Dans ce but la pharmacocin tique de population semble tre la m thode de choix L approche de population contrairement aux tudes pharmacocin tiques classiques peut se r aliser partir de tr s peu de pr l vements sanguins par patient obtenus des d lais variables ce qui repr sente un grand int r t du point de vue thique La pharmacologie des antir troviraux reste tr s peu connue chez l enfant et tr s peu d information est disponible sur l efficacit des doses p diatriques actuellement recommand es Nous avons mod lis la pharmacocin tique de population de la lamivudine chez l enfant et montr que les enfants les plusl gers donc les plus jeunes taient potentiellement sous-expos s avec la dose recommand e et nous avons propos une posologie plus adapt e Nous avons galement pu pour la premi re fois proposer des doses chez le nouveau-n car jusqu alors les doses n taient bas es que sur des hypoth ses de maturation physiologique par rapport l adulte Des doses p diatriques pour le t nofovir ont pu tre d termin es pour la premi re fois partir de la mod lisation de sa pharmacocin tique La derni re tape de ma th se a t consacr e l utilisation de l approche de population dans un cadre pharmacocin tique et pharmacodynamique un mod le reliant les concentrations de la lamivudine de la didanosine et de l efavirenz l efficacit virologique de cette trith rapie chez l enfant nous a permis d laborer un score pr dictif de l chec de la th rapie tr s puissant et prometteur quant son utilit dans la prise en charge th rapeutique des enfants infect s par le VIH Large physiological variations are observed throughout the development of children these variations are involved in all steps of the fate of the drug These physiological changes induce a high interindividual variability of pharmacokinetic parameters in children Thus it is important to study the pharmacokinetics of various compounds administered in children as well as the variation of associated parameters For this purpose population pharmacokinetics seems to be well adapted The population approach unlike conventional pharmacokinetic studies can be performed with very few blood samples per patient obtained at different times which presents a great interest in terms of ethics in children The pharmacology of many antiretroviral drugs remains unknown in children and very few information is available on the effectiveness of currently recommended pediatric doses A population pharmacokinetic model of lamivudine in children has been performed and we found that the youngest children were potentially underexposed with the recommended dose and an appropriate dosage has been proposed For the first time doses for newborns have been proposed as well indeed the current lamivudine doses are based on physiological maturity assumptions derived from adults Pediatric doses for tenofovir were proposed also for the first time thanks to population modeling In the last part of this thesis we use the population approach to perform a pharmacokinetic and pharmacodynamic model linking the concentrations of lamivudine didanosine and efavirenz to virologic efficacy in children A composite score has been derived from the model and provided a high predictive performance to treatment failure This score seems to be very useful in the therapeutic management of HIV-1 infected children PARIS5-Bibliotheque electronique 751069902 Sudoc PARIS-BIUM-Bib lectronique 751069903 Sudoc Sudoc France FR

Pharmacocinétique et pharmacodynamie des inhibiteurs de la transcriptase inverse chez l'enfant

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of reverse transcriptase inhibitors in children / Pharmacocinétique et pharmacodyn...

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