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Les leuc mies aigu s my lo des LAM sont des h mopathies malignes h t rog nes d clench es dans la plupart des cas par des anomalies g n tiques mutations translocations ou inversions Elles se caract risent par un blocage de la diff renciation de certains prog niteurs ou pr curseurs h matopo tiques blastes et leur prolif ration clonale incontr l e provoquant leur accumulation dans la moelle osseuse Le traitement actuel de ces patients repose essentiellement sur l utilisation d agents de chimioth rapie cytarabine associ e une anthracycline permettant d liminer les cellules leuc miques et d obtenir une r mission compl te RC d finie morphologiquement comme une moelle osseuse normale avec moins de 5 de blastes Cette RC est obtenue chez une majorit des patients mais plus d un patient sur deux va rechuter quelques mois apr s l arr t du traitement Ces rechutes attestent de la persistance de cellules leuc miques r siduelles apr s le traitement que l on appelle maladie r siduelle mesurable MRD Celle-ci a t mise en vidence gr ce au d veloppement de technologies performantes et sensibles tels que la cytom trie en flux multi-param trique et la PCR en temps r el qPCR permettant ainsi la d tection de profils d expression ou d anomalies g n tiques associ s aux LAM A ce jour plusieurs m canismes ont t d crits pour expliquer la pr sence de cette MRD Celle-ci peut tre caus e par une r sistance au traitement de certains sous-clones leuc miques anomalies g n tiques intrins ques leur conf rant une r sistance ou un ph notype quiescent ou par la pr sence de cellules souches leuc miques naturellement quiescentes Le syst me immunitaire pourrait galement jouer un r le en induisant la quiescence de certaines cellules les rendant r sistantes aux chimioth rapies conventionnelles ou en contr lant leur croissance tumorale par l tablissement d un tat d quilibre entre leur prolif ration et leur lyse Les mod les murins de LAM actuellement utilis s permettent d tudier la leuc mogen se et l efficacit th rapeutique de certains compos s mais font abstraction du r le de la r ponse immunitaire dans ces processus du fait de leur immunod ficience De plus aucun mod le murin de MRD leuc mique n existe pour tudier les causes de la persistance canc reuse apr s traitement par chimioth rapie Ainsi le but de cette th se a t de d velopper un mod le murin syng nique et immunocomp tent de MRD leuc mique sur-exprimant ou non le g ne Wilms Tumor 1 WT1 WT1 est un des rares antig nes d crits dans les LAM et une r ponse lymphocytaire cellulaire et humorale dirig e contre cette prot ine a t d crite chez ces patients La cr ation de ce mod le sur-exprimant ou non WT1 permettra ainsi d tudier le r le de la r ponse immunitaire sp cifique de celui-ci dans la persistance leuc mique Pour d velopper ce mod le nous avons dans un premier temps caract ris ph notypiquement et g notypiquement des sous-clones isol s de la lign e leuc mique C1498 capable d induire une LAM de type my lo-monocytaire chez des souris immunocomp tentes C57BL 6J Dans un deuxi me temps certains sous-clones ont t s lectionn s pour leur sensibilit la cytarabine et transfect s de mani re exprimer stablement une prot ine fluorescente ZsGreen en association ou non avec la prot ine WT1 Enfin ce mod le de MRD leuc mique a t obtenu en modulant la quantit de cellules leuc miques inject e ainsi que la cin tique et la dose d injection de la cytarabine La MRD a t suivie par cytom trie en flux expression ZsGreen et par qPCR expression ZsGreen et ou de Wt1 dans le sang et la moelle osseuse des souris survivantes gr ce au traitement

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Développement d’un modèle murin syngénique et immun de leucémie aiguë myéloïde et de maladie résiduelle mesurable surexp...

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