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Plasmodium falciparum et Mycobacterium tuberculosis sont deux pathog nes humains causant respectivement le paludisme et la tuberculose Les efforts pour combattre ces maladies et leurs ravages se heurtent une adaptation des pathog nes vis- -vis de leurs inhibiteurs respectifs La recherche constante de nouveaux moyens de lutte et de nouvelles cibles d int r t pharmacologique sont une priorit dans l radication de ces deux organismes Bien que phylog n tiquement loign s l un tant un eucaryote h matozoaire et l autre un procaryote ils partagent des voies m taboliques communes comme par exemple la biosynth se des acides gras La premi re partie de ce travail a consist en l tude de la synth se et de la d saturation des acides gras chez P falciparum Nous avons d abord caract ris l activit d une st aroyl-CoA 9-d saturase chez P falciparum et d termin ses caract ristiques biochimiques Nous avons galement d montr que l enzyme responsable de la conversion d acide st arique en acide ol ique est essentielle au d veloppement intra- rythrocytaire du parasite gr ce l utilisation du m thyl-sterculate un inhibiteur sp cifique des 9-d saturases Par ailleurs nous avons particip une tude centr e sur l activit de l noyl-ACP r ductase PfFabI une enzyme cl du syst me de biosynth se des acides gras de type II FAS-II lors de la schizogonie h patique Cette enzyme est essentielle au d veloppement des schizontes h patiques tardifs la d l tion du g ne pffabI emp chant une maturation normale des parasites Nous avons galement mis en vidence une activit de synth se des acides gras chez ce mutant au cours de la phase rythrocytaire soulignant la pr sence d une voie de synth se des acides gras ind pendante de FAS-II La seconde partie de cette th se traite de la biosynth se de l acide ol ique et de son inhibition chez les mycobact ries Nous avons d abord d montr l efficacit antituberculeuse de NAS-91 et NAS-21 originellement d crits comme inhibiteurs de la b-hydroxyacyl-ACP d hydratase PfFabZ chez P falciparum Ces mol cules inhibent la synth se des acides mycoliques acides gras particuliers impliqu s dans la virulence des mycobact ries vraisemblablement par une inhibition du syst me FAS-II Elles inhibent galement de mani re prononc e la synth se d acide ol ique chez M bovis BCG Enfin nous avons montr la participation de la monooxyg nase mycobact rienne EthA dans l activation d agents antituberculeux ciblant la synth se de l acide ol ique et ou des acides mycoliques Une fois activ s certains de ces compos s tels que l isoxyl inhibent fortement l activit 9-d saturase chez M bovis BCG r duisant consid rablement de la production d acide ol ique P falciparum and M tuberculosis are two major human pathogens and the causative agents of malaria and tuberculosis respectively Efforts in fighting these diseases often are limited by the capacity of adaptation of these pathogens to the drugs New means to combat these diseases are urgent for eradication of these organisms Although being phylogenetically different P falciparum being an eukaryotic hematozoan and M tuberculosis a prokaryot they share common metabolic pathways such as the fatty acid biosynthesis system The first part of this thesis was devoted to the biosynthesis and desaturation of fatty acids in P falciparum We first characterized the stearoyl-CoA 9-desaturase activity in P falciparum and determined its biochemical properties We also demonstrated that the enzyme responsible for the conversion of stearic to oleic acid is essential for intra-erythrocytic growth by using methyl-sterculate a specific inhibitor of 9-desaturases In addition we have participated in a study focusing on the P falciparum enoyl-ACP reductase PfFabI a key enzyme of the type II fatty acid synthase FAS-II found to be only active during hepatic schizogony This enzyme is essential for the development of late hepatic schizontes and deletion of pffabI is deleterious for the normal maturation of parasites Moreover we provided evidence that a fatty acid biosynthesis activity occurred during the intra-erythrocytic cycle of this mutant highlighting the presence of a FAS-II independent mechanism The second part of this thesis deals with the oleic acid biosynthesis and its inhibition in mycobacteria We first demonstrated the antitubercular activity of NAS-91 and NAS-21 known as inhibitors of the P falciparum b-hydroxyacyl-ACP dehydratase PfFabZ These drugs inhibit the biosynthesis of mycolic acids which are unique fatty acids involved in mycobacterial virulence presumably by targeting the FAS-II system These drugs also inhibit oleic acid synthesis in M bovis BCG Finally we demonstrated the participation of the mycobacterial monooxygenase EthA in the activation step of antitubercular drugs targeting oleic acid and or mycolic acid biosynthesis Once activated some of these drugs such as isoxyl exhibit a strong inhibitory effect against the 9-desaturase in M bovis BCG considerably reducing oleic acid production MONTPELLIER-BU Sciences 341722106 Sudoc Sudoc France FR

Caractérisation et inhibition d'étapes clés de la biosynthèse des acides gras chez chez Plasmodium falciparum et Mycobac...

Characterization and inhibition of key steps of the fatty acid biosynthesis in Plasmodium falciparum and Mycobacterium t...

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