La leucémie myéloïde chronique survient à la suite d'un changement génétique des premières versions de certaines cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse, à savoir les cellules myéloïdes souches. Ce changement forme un oncogène appelé BCR-ABL, qui produit une protéine du même nom avec une activité tyrosine kinase (TK) anormale qui provoque la croissance, la division et l'accumulation aberrantes des cellules dans le corps. En tant que médicament qui bloque l'effet de la tyrosine kinase, un inhibiteur des TK (TKi), l'imatinib a largement amélioré la gestion de la LMC. Autrement dit, chez les patients qui ne développent pas de résistance aux TKis.

Un traitement combiné pour lutter contre la résistance à l'imatinib

La monothérapie étant fréquemment associée au développement de la résistance aux médicaments, le prof. Marc Diederich et ses collègues chercheurs du LBMCC, du Collège de pharmacie de l'Université nationale de Séoul et de la Faculté de médecine de l'Université de Lorraine, se sont engagés dans des recherches sur la thérapie combinée. Comme expliqué par le prof. Diederich, «l'idée est d'associer l'imatinib à un autre ensemble de molécules qui aideront à affaiblir le cancer et à le rendre plus sensible au traitement». De ce point de vue, les inhibiteurs de l'histone-désacétylase (HDAC) (HDACis) - une famille de médicaments qui s'est déjà avérée efficace dans le traitement d'autres cancers -, semblaient être un choix prometteur.

La dérégulation des HDAC est un élément bien connu dans le développement des hémopathies malignes telles que les lymphomes et d'autres types de cancer du sang. Associés à la neutralisation de l'expression génique, les HDAC normaux sont des modulateurs épigénétiques qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de fonctions cellulaires importantes, telles que la prolifération, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire programmée (apoptose). Cependant, les HDAC oncogènes dérégulés n'effectuent pas correctement ces tâches, induisant une régulation épigénétique désordonnée et une prolifération cellulaire. Si l'inhibition des HDAC a démontré des activités anticancéreuses prometteuses dans d'autres types de leucémie et de lymphome, la pertinence dans le contexte de la LMC en association avec l'imatinib restait à explorer.

Les HDAC aident à réduire l'activité de l’oncoprotéine BCR-ABL et à sensibiliser les cellules de la LMC à l'imatinib

Les présentes études ont été menées avec différents ensembles d'inhibiteurs d'HDAC, l'un efficace pour tous les types d'HDAC utilisant un inhibiteur pan-HDAC appelé MAKV-8, l'autre ciblant uniquement l'HDAC de type 6 en utilisant un inhibiteur spécifique appelé composant 7b. Dans une première étude, les chercheurs ont pu démontrer le potentiel du composant MAKV-8 de l’inhibiteur d'HDAC, in vitro et dans diverses lignées cellulaires de LMC. Ils ont montré que MAKV-8 en association avec l'imatinib présentait des propriétés anticancéreuses prometteuses pour les cellules LMC sensibles et résistantes à l'imatinib, tout en affectant modérément les cellules saines. En outre, les études in vivo menées sur le poisson zèbre ont démontré une abrogation complète de la croissance tumorale lors d'un traitement combiné MAKV-8 et imatinib. Bien que les mécanismes impliqués soient différents, les mêmes résultats ont été obtenus dans la deuxième étude. Il a été démontré que l'inhibiteur HDAC6 7b seul induit une dégradation de BCR-ABL et que l'association avec l'imatinib provoque un effet anticancéreux synergique in vitro et in vivo (chez le poisson zèbre à nouveau) et réduit la quantité de population touchée par la LMC.

Dans l'ensemble, les deux séries de résultats suggèrent que le traitement par HDACis, qu'il s'agisse du MAKV-8 ou du composant 7b, contribue à une forte sensibilisation des cellules LMC sensibles et résistantes à l'imatinib. En effet, les résultats montrent que les traitements combinés des inhibiteurs d'HDAC et de l'imatinib sont susceptibles de surmonter la résistance aux médicaments dans la pathologie de la LMC et constituent ainsi une base rationnelle pour étudier plus avant ces deux voies de traitement pour surmonter la résistance aux TKI dans les cellules de la LMC.