Dans le noyau de la cellule, l’ADN est enroulé et organisé de façon complexe. Certaines maladies graves, comme les cancers ou les myopathies, s’accompagnent d’une désorganisation du noyau. Les équipes de l’Institut Curie travaillent à la compréhension de ces phénomènes intimement liés aux fonctionnalités du génome. Entre hypothèses, expériences et questionnements, Angela Taddei et Elphège Nora, deux chercheurs de l’Institut Curie, nous emmènent au cœur de la cellule.
Super-resolution 3D-SIM microscopy of a starved U20S cell shows that these histones (green) mainly localize to regions where chromatin (blue) is less condensed. A conventional wide-field image of the same nucleus is at the top right. source : TheJCB / Flickr Read the full article at:http://jcb.rupress.org/content/190/5/777.full
Pour ce quatrième volet du cycle de conférences les Mardis de l’Institut Curie, Angela Taddei, responsable de l’équipe « Compartimentation et Dynamique des Fonctions Nucléaires », et Elphège Nora, post-doctorant dans l’équipe « Epigénèse et développement des mammifères » nous expliquent l’organisation nucléaire.
L’organisation de l’ADN dans le noyau
L’ADN, support de l’information génétique d’un individu, est présent dans chaque noyau des cellules de notre corps. Chaque cellule humaine possède deux mètres d’ADN, pourtant entièrement contenu dans un noyau de quelques micromètres de diamètre. On appelle chromatine le compactage du patrimoine génétique selon une organisation complexe. Dès 1928, les progrès techniques de la microscopie permirent à Heitz de distinguer, selon leur niveau de densité, deux types de chromatines au sein du noyau. Les zones moins compactes, appelées euchromatine, correspondent aux régions du génome les plus actives alors que les zones plus denses, appelées hétérochromatine, représentent les zones moins actives.
L’organisation de l’ADN au cœur du noyau est donc fortement hétérogène. De plus, cette organisation diffère d’un type cellulaire à l’autre, cela étant lié au fait que chaque type cellulaire utilise seulement la partie du génome lui conférant ses propriétés propres.
Il existe donc un lien entre le fonctionnement du génome et son organisation. Il est aussi probable que l’organisation nucléaire soit impliquée dans la transmission de caractères cellulaires acquis (ce sujet ayant été évoqué dans nos articles précédents concernant l’épigénétique).
L’organisation nucléaire et l’activité des gènes
Plusieurs expériences expliquent en partie comment le contrôle de l’organisation de l’ADN régule le fonctionnement des gènes. Ce contrôle se fait à plusieurs niveaux : la position radiale dans le noyau, la distribution des protéines, le repliement de l’ADN en trois dimensions et les interactions chromosomiques qui en découlent.
Il a été observé que certains chromosomes avaient une position préférentielle plus ou moins proche du centre du noyau. Certains sont essentiellement localisés en périphérie alors que d’autres sont plus favorablement situés au centre du noyau. En 1998, des scientifiques américains démontrèrent chez la levure (Saccharomyces cerevisiae, une espèce-modèle souvent utilisée en génétique) que la position d’un gène dans le noyau peut influencer son activité. Grâce à des manipulations génétiques, ils déplacèrent artificiellement un segment chromosomique portant un gène actif à la périphérie du noyau. Ils constatèrent alors que ce gène n’était plus actif. Par ailleurs, la concentration d’autres éléments du noyau, comme les protéines, s’avère également profondément hétérogène. Afin de déterminer si l’inactivation de ce gène était liée à la périphérie du noyau ou bien à une concentration plus élevée de protéines répressives, connues pour être particulièrement concentrées en périphérie, A. Taddei modifia la concentration de ces protéines au sein du noyau et observa que dans ce contexte le gène restait actif. Le gène, lorsqu’il se trouve en périphérique du noyau, est donc inactivé par la forte concentration de protéines répressives qui s’y trouve. Ces expériences ont démontré que la position dans le noyau ainsi que la concentration locale de protéines répressives étaient deux facteurs influant sur l’activité génique.
L’hétérogénéité de la distribution du génome et des protéines produit des microenvironnements au sein de la cellule. Certaines de ces zones concentrent les activités spécifiques du noyau (transcription, réparation…). La modification des concentrations dans ces zones permet donc un contrôle rapide de l’activité des gènes.
Il a été prouvé que dans ces zones d’activités, ou microenvironnements, les parties du génome ayant un fonctionnement analogue se retrouvaient géographiquement proches les unes des autres. Certains segments chromosomiques ont donc des affinités et l’activité des gènes qu’ils portent peut être sensible à leur voisinage. Le repliement de l’ADN en trois dimensions modifie ce voisinage. Il peut permettre le rapprochement physique de segments chromosomiques initialement éloignés. Une configuration appropriée de l’ADN permettra le bon fonctionnement de la cellule. Une configuration anormale peut par contre modifier les interactions physiques et avoir des conséquences néfastes sur son fonctionnement.
Chez l’humain, seulement 1% du génome est codant ; c’est-à-dire contenant des gènes qui codent la composition des protéines. La fonction du reste du génome nous est pour l’instant encore inconnue. Des résultats suggèrent néanmoins que ces zones non-codantes sont impliquées dans l’organisation et le fonctionnement du génome. Il existe notamment des séquences régulatrices qui se situent de part et d’autre de zones codantes. Elles peuvent par exemple déterminer la sensibilité aux facteurs répresseurs. Le repliement de l’ADN peut rapprocher physiquement ces séquences régulatrices de gènes actifs avec pour conséquences la modification de leur sensibilité aux répresseurs. Dans ce cas, leur fonctionnement peut être modifié.
L’organisation nucléaire et les pathologies
Certaines maladies sont liées à des modifications génétiques de zones non-codantes. Muettes chez la plupart des membres d’une famille, ces altérations peuvent parfois modifier l’expression de gènes codants voisins dans le cas d’un repliement anormal de l’ADN. D’autres pathologies sont dues au dysfonctionnement d’un ou plusieurs gènes dérégulés par des cassures de l’ADN qui rompent le contact physique et fonctionnel avec leurs éléments régulateurs voisins. Ces évènements sont particulièrement fréquents dans les cellules cancéreuses, où ils affectent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire.
La morphologie d’une cellule est le premier élément permettant le diagnostic d’un cancer. En particulier, la cellule cancéreuse diffère des autres cellules par la taille et la forme de son noyau. La chromatine du noyau d’une cellule cancéreuse est souvent caractéristique d’un dysfonctionnement et l’organisation des composants en son sein anormale. En médecine, l’aspect du noyau cellulaire permet aussi d’évaluer l’agressivité d’un cancer.
D’autres maladies sont aussi liées à la désorganisation du noyau. En particulier, les « laminopathies » appartiennent à une famille de maladies génétiques associées à une anomalie d’une protéine centrale dans l’architecture du noyau, la lamine. Ces maladies entrainent la dégénérescence générale des tissus dans le cas de la progéria (vieillissement accéléré) ou de certains tissus (fibres musculaires, neurones, etc.) dans le cas de certaines myopathies, cardiomyopathies, neuropathies ou lipodistrophies.
En définitive, le lien entre l’organisation nucléaire et son fonctionnement est particulièrement complexe. Il est lié à de nombreux facteurs : distribution de l’ADN, des protéines, interactions entre les différents composants, interactions avec l’enveloppe nucléaire, positions relatives etc. Ces phénomènes sont autant de marqueurs permettant le dépistage et le suivi de certaines pathologies graves. Leur étude laisse envisager dans le futur un contrôle artificiel de l’organisation du noyau afin de développer de nouveaux traitements « à la carte » et non-destructeurs.
Les équipes de l’Institut Curie « Compartimentation et Dynamique des Fonctions Nucléaires » et « Epigénèse et développement des mammifères » dont Angéla Taddei et Elphège Nora font partie, concentrent chaque jour leurs efforts à l’étude de la régulation du génome au sein du noyau et lors du développement embryonnaire pour mieux cerner le fonctionnement du vivant et permettre le développement de thérapies toujours plus efficaces.
Lors de la prochaine conférence, le 27 mars 2012, Claude Monneret, directeur de recherche émérite, présentera le fabuleux rôle du hasard dans les découvertes.
En savoir plus :
Consultez nos précédents articles sur l’épigénétique en lien avec le cycle de conférence des Mardis de Curie : Introduction à l’Épigénétique et Épigénétique et Cancer
